Un link tra Alzheimer e Diabete
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVI – 26 ottobre
2019.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il
cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Gli studi
epidemiologici registrano sia per il prediabete che per la malattia di
Alzheimer un aumento della prevalenza al crescere dell’età. Secondo questa
impostazione metodologica, lo stato clinico-metabolico che precede l’espressione
patologica e sintomatica del diabete mellito costituisce un fattore di
rischio, ossia di accresciuta probabilità, di sviluppare la demenza
neurodegenerativa più frequente e più grave che si diagnostica nel mondo
occidentale. Nonostante numerosi studi finalizzati a stabilire i termini del
rapporto causale o concausale fra l’alterazione generalmente caratterizzata da
tassi elevati di insulina e lo sviluppo delle placche amiloidi e della degenerazione
neurofibrillare, caratterizzanti la patologia descritta da Alois Alzheimer, la precisa
definizione dei meccanismi molecolari responsabili di questo rapporto non è
stata ancora possibile.
Hei-Man Chow e colleghi hanno indagato tali meccanismi,
giungendo a risultati di notevole interesse.
(Chow H.-M., et al. Age-related
hyperinsulinemia leads to insulin resistance in neurons and cell-cycle-induced
senescence. Nature Neuroscience - Epub ahead of print https://doi.org/10.1038/s41593-019-0505-1,
2019).
La provenienza degli autori è la seguente: School of Life
Sciences, The Chinese University of Hong Kong, Sha Tin (Hong Kong); Division of
Life Sciences, Hong Kong University of Science and Technology, Kowloon (Hong Kong);
The State Key Laboratory of Molecular Neurosceince, Hong
Kong University of Science and Technology, Kowloon (Hong Kong); Fujian
Provincial Key Laboratory of Neuroscience Disease and Aging Research, Institute
of Neuroscience, College of Medicine, Xiamen University, Xiamen, People’s
Republic of China (Cina); Department of Neurobiology,
School of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA (USA).
Numerosi aspetti della patologia cerebrovascolare
del diabete sono stati accostati ai processi patologici delle demenze
neurodegenerative e i rapporti sono stati indagati secondo varie ipotesi di
lavoro. Recentemente, l’attenzione dei ricercatori è stata attratta dalle
alterazioni di peptidi e polipeptidi in entrambe le malattie. Arya e colleghi, prendendo le mosse da evidenze a sostegno
di uno stretto legame tra Diabete di tipo 2 e malattia di Alzheimer, hanno
indagato le ragioni molecolari di una tale relazione. Lo studio ha rivelato l’interazione
diretta di un frammento di Tau citotossico e amiloidogenico
associato alla demenza neurodegenerativa (R3: 306-336) con l’IAPP (islet amyloid polypeptide) implicato nel diabete di tipo 2. I ricercatori
hanno scoperto la formazione di etero-oligomeri di R3 e IAPP, e hanno accertato
che la conformazione amiloidogenica estesa di IAPP è maggiormente favorita con
le molecole miste R3-IAPP, rispetto a quanto accada con IAPP da sola. I
ricercatori hanno poi rilevato che l’oligomerizzazione
di R3 si verifica molto più rapidamente in presenza di IAPP. Infine, oltre ad
aver fornito la prima evidenza sperimentale di un’interazione diretta fra Tau e
IAPP, Arya e colleghi hanno discusso le ripercussioni
di un possibile cross-talk simil-prionico nella
proliferazione di malattie caratterizzate dall’interessamento di più tessuti e distretti
dell’organismo[1].
L’iperinsulinemia del siero nei pazienti affetti dallo
stato endocrino-metabolico clinicamente definito prediabete è riflessa
nel fluido cerebro-spinale (CSF), come hanno rilevato Hei-Man
Chow e colleghi, le cui osservazioni sperimentali dimostrano che questo eccesso
dell’ormone polipeptico rende i neuroni insulino-resistenti. Tale alterazione del
profilo biochimico delle cellule nervose cerebrali ha per conseguenza lo
sviluppo di anomalie elettrofisiologiche e di altre deviazioni dagli standard
di attività neuronica.
L’analisi della
resistenza neuronica all’insulina ha consentito di rilevare che la mancata
risposta all’ormone peptidico è causa di riduzione dell’esochinasi
2, con conseguente danno per la via metabolica della glicolisi, di cruciale
importanza per la fisiologia delle cellule nervose. Tali alterazioni
determinano un’accresciuta ubiquitinazione e
degradazione di p35, favorendo la sua scissione che produce p25, molecola che
iper-attiva CDK5 e interferisce con la degradazione della β-catenina
indotta da GSK3β. CDK5 contribuisce alla morte cellulare dei neuroni,
mentre la β-catenina entra nel nucleo neuronico e riattiva l’apparato del
ciclo cellulare. Incapace di dividersi in maniera corretta e compiuta, il
neurone entra in uno stato simil-senescente.
Si comprende il
valore di questi risultati, che presentano una diretta connessione tra insulinemia periferica, quale quella che si accompagna alla
condizione clinico-metabolica di pre-diabete,
neurodegenerazione connessa all’età e declino cognitivo. Per il dettaglio della
discussione sulle implicazioni circa condizioni neurodegenerative quali quelle
che si verificano nella malattia di Alzheimer, si rinvia alla lettura del testo
originale dello studio.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni
di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-26 ottobre 2019
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e culturale non-profit.
[1] Arya
S., et al. Catalytic Prion-like Cross-talk between a key
Alzheimer’s disease Tau-fragment R3 and the Type 2 Diabetes peptide IAPP. ACS
Chemical Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10-1021/acschemneuro.9b00516, 23 October 2019.